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肠道菌群是给我们创造健康的工厂，一个人是否能够保持健康，是由肠道菌群工厂的员工——肠道细菌来决定的。

在上一章我们了解了肠道菌群数量、组成、功能以及它和新生儿之间的关系，我们也介绍了饮食对于肠道菌群的重大影响。这一章将带大家了解肠道细菌与疾病的关系。

肠道菌群的大多数成员与宿主互惠共生，当宿主生理发生变化时，其中一些可能成为机会致病菌。肠道菌群中有益微生物与有害微生物的平衡最终决定了个体是能够保持健康或是易患疾病。

肠道细菌与疾病

大多数肠道细菌已经与宿主和平共处，不会对宿主造成任何损害。随着环境的改变，这种情况可能会发生改变，细菌与宿主的和平共处也会受到影响，可能导致许多疾病的发生。

1、肠道细菌与肥胖

肥胖是多种因素综合作用的结果，比如不健康的饮食、久坐不动的生活方式、缺乏体育锻炼和遗传因素。越来越多的研究也表明，肠道菌群的组成和多样性在决定一个人的肥胖方面发挥着重要作用。

人类和许多其它脊椎动物肠道中最主要的细菌是拟杆菌门和厚壁菌门细菌。研究人员通过对胖子和瘦子肠道细菌的比较研究，阐明了肠道细菌在决定个体肥胖方面的作用。研究表明，瘦子的肠道菌群多样性高，而胖子的肠道菌群组成则没有那么多样化。瘦人肠道中拟杆菌门细菌占优势，拟杆菌门细菌是一类专门将大分子的植物淀粉和纤维分解为更短的小分子以供身体用作能量来源的微生物。

体重增加可归因于某些肠道细菌，因为它们有助于增加单糖的摄取、多糖的加工和宿主细胞中甘油三酯的存储。涉及人类、斑马鱼、老鼠和蟒蛇的研究表明，脂肪吸收与肠道菌群中厚壁菌门细菌数量有关。厚壁菌门细菌的数量与拟杆菌门细菌的数量成反比。此外，厚壁菌门在餐后也会迅速增加。研究发现，人类的减重速度与厚壁菌门细菌数量的减少成正比。厚壁菌门与拟杆菌门细菌的比值反映了机体的肥胖状况。

厚壁菌不但会释放信号将血糖转化为脂肪储存起来引发人的饥饿感，还会释放信号使脑啡肽分泌让人在进食时感觉愉悦，这些信号会使人们更倾向于吃高热量高脂肪的一类食物，并且在吃这些食物的时候让你心情愉悦，促使你一直吃一直吃。

一项涉及瘦鼠和胖鼠的研究表明，厚壁菌门细菌在胖鼠中增加，而在瘦鼠中减少。在蟒蛇身上进行的一项研究显示，禁食期间拟杆菌门细菌的数量很高，厚壁菌门细菌减少。厚壁菌门细菌在从食物中摄取能量甚至增加膳食脂肪吸收方面非常有效。随着脂肪吸收的增加，胖鼠可以从饮食中获得比瘦鼠更多的能量。拟杆菌门的一些成员则被认为主要负责防止肥胖。因此，我们可能可以利用肠道细菌为靶点治疗肥胖。

另一项特别有趣的研究证明了肠道菌群与肥胖的关系。研究人员将肥胖女性及其苗条的双胞胎姐妹的肠道微生物转移到无菌小鼠之中，再喂养一段时间低脂肪高膳食纤维的饲料，研究发现拥有肥胖女性肠道细菌的小鼠体重增加的更多。因为小鼠有食粪的癖好，后续研究将两组小鼠饲养在同一个笼子里，由于瘦鼠食用了胖鼠的粪便，使得瘦鼠的肠道菌群变得类似于胖鼠，因此瘦鼠的体重也增加了。这些结果说明肠道菌群在导致肥胖中的作用。

2、肠道细菌与糖尿病

近些年来，糖尿病的发病率迅猛增长。

研究人员通过对个中国2型糖尿病患者肠道菌群进行meta数据分析，发现与健康人相比，2型糖尿病患者的肠道菌群具有显著特点，其产丁酸的菌类丰度降低，而某些机会致病菌的丰度升高，这种肠道菌群特点可能可以用来预测2型糖尿病风险。（Nature.Oct4;():55-60）研究也发现，糖尿病前期状态（空腹血糖6.1-7.0mmol/L）也与肠道菌群异常有关，糖尿病前期个体中降解黏液的细菌嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansiamuciniphila）的丰度较低。

肠道菌群失衡时，肠道通透性增加，有害细菌产生的内毒素会穿过“肠漏”并进入血液，我们的免疫系统会识别这些有害分子并对它们发起攻击，导致慢性炎症反应。这种炎症反应可能引发胰岛素抵抗，驱动2型糖尿病的发生。

研究人员整合分析数据库中可获得的人类肠道微生物组数据发现，2型糖尿病患者肠道中产丁酸的细菌明显减少甚至消失。来自中国的研究团队通过对肠道菌群测序发现肠道中的株细菌都具有发酵膳食纤维产生短链脂肪酸的能力，但是在给糖尿病志愿者补充特定膳食纤维组合后，其中15种产短链脂肪酸的细菌数量明显升高，这15株细菌的丰度和多样性越高，血糖改善也越好。这也表明在通过改善肠道菌群来控制糖尿病患者的血糖时，应充分考虑重建和促进这些产短链脂肪酸的细菌。

3、肠道细菌与肠道疾病

在医院，手术和抗生素治疗被发现与艰难梭菌毒素引起的假膜性结肠炎的发生有关。同样，大肠杆菌、粪肠球菌等引起的败血症和脆弱拟杆菌引起的腹部脓肿也与肠道菌群组成的改变有关。富含高度加工食品的饮食会引起更多的腹胀。腹胀的个体肠道中某些细菌的数量异常增多，比如裂果胶毛螺菌（Lachnospirapectinoschiza）、人结肠厌氧棍状菌（Anaerotruncuscolihominis）和伶俐瘤胃球菌（Ruminococcuscallidus）。在腹泻期间，链球菌属的成员，特别是非解乳糖链球菌（Streptococcusalactolyticus）的数量有所减少。

炎症性肠病是一种累及回肠、直肠、结肠的特发性肠道炎症性疾病，临床表现为腹泻、腹痛甚至可有便血，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。研究发现，肠道菌群失调是炎症性肠病的促发因素。活动期溃疡性结肠炎患者的双歧杆菌、乳杆菌数量较健康对照显著减少；肠杆菌数量较健康对照明显增加，肠球菌及小梭菌也有增加的趋势。

这表明活动期溃疡性结肠炎患者的有益菌减少和肠杆菌等条件致病菌增加导致肠道菌群失调，这可能是溃疡性结肠炎的发病原因之一。缓解期的溃疡性结肠炎患者的双歧杆菌、肠杆菌及其它细菌数量较健康对照没有显著差异，表明溃疡性结肠炎患者肠道菌群的改变程度与溃疡性结肠炎的病理改变严重程度有一定关联，改善患者的肠道菌群失调可能对于减轻肠道损伤具有帮助。

肠道菌群也是参与炎症性肠病发病的必要条件。IL-10基因敲除的小鼠可以自发形成类似于人类结肠炎，是研究炎症性肠病最常用的动物模型。然而该小鼠在无菌饲养条件下并不会发生结肠炎症，而重新恢复肠道正常菌群后则会迅速发生与人类克罗恩病非常相似的病理改变。益生菌可以通过抑制肠道致病菌、改善肠道黏膜屏障功能和调节免疫，来辅助治疗炎症性肠病。

4、肠道细菌与癌症

癌细胞的能量产生与身体内大多数正常组织不同，这些细胞以高速率吸收葡萄糖和谷氨酰胺进行有氧糖酵解。癌症组织通常是异质性的，每种癌症在组织起源和代谢表型上是不同的。癌症组织中的每个癌细胞也可能与其相邻的细胞不同，癌症的代谢表型是可塑的。与正常细胞相比，癌症组织表现出更大的可塑性。癌细胞可能会改变其代谢表型，以适应微环境的变化。这些变化有助于癌细胞在不利条件下存活，并使它们具有选择优势。

众所周知，细胞分裂异常会导致癌症，但是诱因是多方面的。有的癌症是由感染引起的，比如胃癌、子宫颈癌、肝癌以及一些淋巴瘤等等。全世界大约20%的癌症负担可归因于感染，随着时间的推移，这一比例预计还将上升。病毒引起大量已知的与感染有关的癌症，包括丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒引起的肝癌以及人乳头瘤病毒引起的子宫颈癌。

肠道菌群也可能在癌症的发生中发挥作用。肠道细菌代谢产生短链脂肪酸，比如乙酸、丙酸和丁酸，可以抑制炎症和癌症。而其它一些肠道细菌代谢物，比如次级胆汁酸，可能促进癌症的发生。某些肠道致病菌可能导致癌症发生。与癌症相关的细菌之一是产肠毒素的脆弱拟杆菌，它与结肠癌有关；另一种与结肠癌相关的肠道细菌是具核梭杆菌。另外，幽门螺旋杆菌被国际癌症研究机构归类于一类致癌物，与胃癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤有关。伤寒沙门氏菌的长期和多次感染被认为与胆囊癌的发生有关。

肠道细菌也被发现有助于癌症治疗。Ipilimumab、pembrolizumab和Nivolumab等免疫检查点抑制剂可以显著降低肿瘤生长，包括黑色素瘤、肺癌、头颈癌等。然而，令人困惑的是只有不到三分之一的患者对这类药物反应明显，而有的患者则反应不明显。一次偶然的机会，研究人员发现两批来自不同供应商的同一品系小鼠，对体内黑色素瘤的自发性免疫反应的差异非常大。免疫反应较强的小鼠，肿瘤的生长速度相对要慢得多，而这种差异竟然是由于来自不同供应商的小鼠的肠道菌群不同造成的。后来，研究人员将两批小鼠放在一起饲养三周后，由于小鼠互相吃对方排泄物的习惯使它们的肠道微生物趋于同质化，而肿瘤生长速度的差异竟然也神奇的消失了。通过肠道菌群分析发现，原来是双歧杆菌在发挥作用。如果口服双歧杆菌搭配免疫治疗，抗肿瘤效果明显增加。

这一结果在人体内也得到了证实。研究人员对患有肺癌、肾癌等癌症的患者进行了研究，发现对免疫治疗反应更好的患者的肠道菌群也明显不同，那些无法从免疫治疗中获益的患者体内缺乏嗜黏蛋白阿克曼氏菌。随后研究人员利用粪菌移植的方法，将“免疫治疗有反应”与“免疫治疗无反应”的患者的肠道细菌移植到经过抗生素处理的小鼠体内后，前者对免疫治疗产生反应，而后者对免疫治疗仍没有反应。如果让后者口服补充嗜黏蛋白阿克曼氏菌，可以重获免疫治疗的疗效。

各种癌症的全球负担日益加重，原因可能是多方面的，但是全世界的科学家都在思考为什么不同的患者对药物治疗的反应不同，为什么某些癌症会在一些病人身上复发，为什么化疗比疾病本身对患者影响更大，等等。所有这些问题的线索可能都藏在他们的肠道菌群之中。肠道菌群对于癌症发生以及癌症的个性化治疗具有重要意义。

肠道细菌与大脑功能

长期以来，人们只是重点考虑肠道细菌在消化系统中的作用。随着时间的推移，人们获得了更多关于肠道菌群组成和多样性的信息，也发现了许多以前闻所未闻和不为人知的功能。其中之一就是肠道细菌与大脑之间的联系。为了实现这些功能，我们身体中不同的生理系统必须相互作用，其中三个主要的参与者是神经系统、消化系统和内分泌系统。

一个人在极度紧张或焦虑的情况下，就会有想上厕所的感觉，可能很多人都有类似的经历。研究人员发现，这些感觉可以归因于肠道细菌的不同代谢反应。除了帮助消化和吸收营养，这些代谢反应还会影响一个人的思想、情绪和心理健康。神经系统的一部分——肠道神经系统与消化系统密切相关。肠道神经系统是由排列在食道到直肠的两层薄薄的神经细胞组成的，其数量超过一亿个。

肠脑轴是指发生在中枢神经系统和胃肠道之间的生化信号交流。肠道菌群与中枢神经系统、神经内分泌系统和神经免疫系统、交感神经系统和副交感神经系统以及肠道神经系统一起，在决定肠脑轴功能方面发挥关键作用。由于药物、饮食或任何疾病引起的肠道菌群组成的变化可能导致循环细胞因子水平的变化，这可能影响大脑功能。肠道细菌也会释放某些分子，可以直接激活迷走神经，将关于肠道状态的信息传递给大脑。

异常的菌群会使得肠道通透性增加，导致未消化的蛋白质和毒素会进入血液的循环系统，而导致全身炎症和细胞因子的释放，这些细胞因子能够穿过血脑屏障，激活大脑中的小胶质细胞，产生神经炎症。神经炎症会导致周围的神经元失去它们的神经传导能力，所以不能快速的传递信号，而产生各种不适问题。

肠道菌群可以产生一系列神经活性物质，比如乙酰胆碱、儿茶酚胺、γ-氨基丁酸、组胺、褪黑素、5-羟色胺，对于调节肠道蠕动和肠道感觉至关重要。在肠道微生物的帮助下产生的这些基本的神经生化物质也决定着人类大脑的健康。γ-氨基丁酸是人类大脑中主要的抑制性神经递质之一。大多数乳杆菌属细菌可以产生γ-氨基丁酸，这也是顺产的婴儿第一次接触到的细菌。5-羟色胺是一种能产生愉悦情绪的信使，几乎影响到大脑活动的每一个方面：从调节情绪、精力、记忆力到塑造人生观。5-羟色胺水平较低的人群更容易发生抑郁、冲动行为、酗酒、自杀、攻击及暴力行为。因此肠道菌群对大脑健康是不可或缺的，在不知不觉中调节着我们的行为。

人类是社会性动物。为了在这个社会网络中茁壮成长，人类进化出了社会性的特征，这也使得人类成为地球上最优秀的物种。人们认为肠道细菌物种与人类共同进化。经过漫长的进化，肠道菌群的最佳组合在人类胃肠道中被选择和稳定下来。肠道菌群对人类认知功能的影响，帮助人类在群体社会中生存，并帮助人类获得了主导环境的力量。

确实是这样，无菌小鼠表现出自闭症样的社交行为缺陷。自闭症是一种神经发育障碍，影响着全球多万人，其特点是社会交往和沟通障碍以及重复刻板行为。通常情况下，这些迹象可以在孩子出生后的头两年被发现。自闭症症状的范围和严重程度可能相差很大。早期识别以及行为、教育和家庭治疗可以帮助减轻症状。

胃肠道问题在自闭症患者中非常常见，因此它们被归类为自闭症的共病症状，这也是为什么越来越多的科学家认为肠道和大脑之间对话中断与自闭症有关的原因。

年的一项在7-17岁的自闭症儿童中进行的粪菌移植试验，他们先服用抗生素14天，随后是12-24小时的禁食，然后重新引入健康捐赠者的肠道菌群，同时，他们被要求补充低剂量的益生菌7-8周以维持新的肠道菌群。8周后，健康肠道菌群成功引入，自闭症儿童的肠道菌群发生了积极的变化。肠道细菌多样性增加了，双歧杆菌和普氏菌等有益细菌的数量也增加了。这些儿童的胃肠道问题，比如便秘、腹泻和胃痛等，也急剧减少了80%；同样，典型的自闭症行为和症状在治疗后也有所改善。最重要的是，治疗结束后，这种益处似乎可以持续至少两年。

新的神经细胞的形成过程称为神经发生。当使用高剂量的抗生素清除肠道菌群时，小鼠大脑海马区新形成的神经细胞明显减少。神经发生对某些记忆功能十分重要。除了神经发生受损外，使用抗生素清除肠道菌群时，大脑中特定的免疫细胞的数量也显著减少。优化肠道菌群在治疗神经发生受损的精神疾病方面可能具有重要意义，比如精神分裂症或抑郁症。

神经精神疾病是困扰我们人生每一个阶段的严重问题，在儿童时期有自闭症和多动症，在青少年和成人时期有抑郁症和焦虑症，在老年时期有阿尔茨海默病和帕金森病，我们每个人都可能受到影响。目前对于这些疾病没有有效的治疗方法，越来越多的研究正在揭示肠道菌群在大脑功能和行为中的作用，这些突破性的研究正在彻底改变我们对神经精神疾病的看法，为这些疾病的治疗提供了新的希望。